FDA: GLP-1 Reseptör Agonistleri ile İlişkili Potansiyel NAION Riski Nedeniyle Güvenlilik Uyarısı

FDA Hangi Güvenlilik Sorununu Duyuruyor?

FDA, glukagon benzeri peptid-1 reseptör agonisti (GLP-1 RA) ilaçların kullanımıyla ilişkili olarak non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) riskinde potansiyel bir artış konusunda hastaları ve sağlık mesleği mensuplarını bilgilendirmektedir.

NAION, tek gözde kalıcı görme kaybı da dahil olmak üzere akut ve ağrısız görme azalmasına yol açabilen nadir bir durumdur.

FDA Ne Yapıyor?

FDA, tüm GLP-1 RA ilaçlarının ruhsat sahiplerinden, bu ilaçların kullanımıyla ilişkili potansiyel NAION risk artışına ilişkin bilgileri ürün bilgilerinin “Uyarılar ve Önlemler” bölümüne eklemelerini zorunlu tutmaktadır.

GLP-1 Reseptör Agonistleri Nedir?

GLP-1 reseptör agonistleri (GLP-1 RA), bağırsaklardan salgılanan glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) adlı doğal bir hormonun etkilerini taklit eden bir ilaç sınıfıdır (bkz. Tablo).

GLP-1, yemeklerden sonra kan glukoz düzeylerinin düşürülmesine yardımcı olur ve beynin iştahı ve besin alımını kontrol eden bölgelerinde etki gösterir.

GLP-1 reseptör agonistleri, tip 2 diyabetli hastaların tedavisinde veya fazla vücut ağırlığının azaltılması ve sağlanan kilo kaybının uzun vadede korunması amacıyla yaygın olarak kullanılmaktadır.

Bu ilaç sınıfındaki bazı ilaçların yetişkinlerde onaylanmış ek kullanım alanları da bulunmaktadır. Belirli GLP-1 RA ilaçlarının onaylanmış kullanım alanları şunlardır:

• Bilinen kalp hastalığı bulunan ve obezitesi/fazla kilosu veya tip 2 diyabeti olan yetişkinlerde ölüm, kalp krizi veya inme gibi majör kardiyovasküler olayların riskini azaltmak.

• Tip 2 diyabeti ve kronik böbrek hastalığı olan yetişkinlerde böbrek hastalığının kötüleşmesi, böbrek yetmezliği ve kardiyovasküler hastalığa bağlı ölüm riskini azaltmak.

• Obezitesi olan yetişkinlerde orta ila şiddetli obstrüktif uyku apnesini tedavi etmek.

• Orta ilâ ileri derecede karaciğer skarlaşması (fibrozis) bulunan, metabolik disfonksiyonla ilişkili steatohepatiti olan yetişkinleri tedavi etmek.

FDA Tarafından Onaylanmış GLP-1 Reseptör Agonistleri

*Byetta’nın yeni ilaç başvurusu, ürünün artık pazarlanmaması nedeniyle, güvenlilik veya etkililikle ilgili olmayan gerekçelerle, 4 Ağustos 2025 tarihli Federal Register bildirimine uygun olarak gönüllü biçimde geri çekilmiştir. Hâlihazırda yalnızca jenerik eksenatid ürünleri pazarlanmaktadır.

*Tirzepatid, glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid (GIP) reseptörü ve GLP-1 reseptörü agonistidir.

Sağlık Mesleği Mensupları Ne Yapmalıdır?

Sağlık mesleği mensupları, GLP-1 RA ile tedavi edilen hastalarda nadir görülen NAION riskinde potansiyel bir artış olabileceğinin farkında olmalıdır.

Çeşitli GLP-1 reseptör agonistlerini kapsayan 126 randomize kontrollü klinik çalışmanın analizinden elde edilen veriler, GLP-1 RA ile tedavi edilen hastalarda NAION görülme sıklığının 100.000 kişi-yılı başına 6,4 vaka olduğunu; plasebo veya GLP-1 RA dışındaki kan glukozunu düşürücü bir ilaçla tedavi edilen hastalarda ise bu oranın 100.000 kişi-yılı başına 3,8 vaka olduğunu göstermiştir. Yayımlanmış literatüre göre, genel popülasyonda 50 yaşın üzerindeki yetişkinlerde NAION insidansı yılda 100.000 kişi başına 2,3 ila 10,2 vakadır. NAION öyküsü bulunan hastalarda hastalığın tekrarlama riski artmaktadır.

Hastalara, bir gözde ani başlayan, akut ve ağrısız görme azalmasını, görme alanı kayıplarını veya diğer görme bozukluklarını derhal bildirmeleri gerektiği konusunda bilgi verilmelidir.

NAION’dan şüphelenilmesi durumunda hasta, değerlendirme için gecikmeksizin bir göz hastalıkları uzmanına yönlendirilmelidir. NAION gelişen hastalarda, tedavinin yararları riskten açıkça daha fazla olmadığı sürece GLP-1 RA tedavisinin sonlandırılması değerlendirilmelidir.

FDA’nın Değerlendirmesinde Hangi Bulgular Elde Edildi?

Temmuz 2024’te Hathaway ve arkadaşları, “Semaglutid Reçete Edilen Hastalarda Non-Arteritik Anterior İskemik Optik Nöropati Riski” başlıklı bir makale yayımlamıştır [1]. FDA, bu çalışmanın çeşitli kısıtlılıklarını belirlemiş olmakla birlikte, NAION riskindeki potansiyel artışın daha ileri düzeyde değerlendirilmesi gerektiği sonucuna varmıştır. Bu nedenle FDA, gözlemsel çalışmalar ve vaka raporları da dahil olmak üzere klinik çalışma verilerini, hayvan çalışmalarından elde edilen verileri ve pazarlama sonrası verileri kapsayan kapsamlı bir değerlendirme gerçekleştirmiştir.

FDA, daha önce FDA Advers Olay Raporlama Sistemi (FAERS) olarak bilinen FDA Advers Olay İzleme Sistemi (AEMS) aracılığıyla alınan, GLP-1 RA ile tedavi edilen hastalardaki NAION bildirimlerini ayrıntılı olarak incelemiştir. NAION için risk faktörlerinin, GLP-1 RA ile tedavi edilen hastalarda yaygın olarak görülen hastalıklarla sıklıkla örtüşmesi nedeniyle bu bildirimlerin yorumlanması güç olmuştur. Bu nedenle FDA, GLP-1 RA kullanımı ile NAION arasındaki potansiyel ilişkiyi daha ileri düzeyde değerlendirmek amacıyla aşağıda açıklanan diğer veri kaynaklarını da incelemiştir.

FDA’nın mevcut hayvan verilerine ilişkin değerlendirmesinde, GLP-1 RA kullanımının potansiyel NAION riskini nasıl artırabileceğini açıklayan bir mekanizma belirlenememiştir.

Klinik Çalışmaların Meta-Analizi

FDA, tek tek klinik çalışmalarda gözlenen NAION vakalarının sayısının az olması veya hiç vaka görülmemesi nedeniyle, GLP-1 RA geliştirme programları kapsamında yürütülen klinik çalışmaların bir meta-analizini gerçekleştirmiştir. Meta-analizin temel amacı, GLP-1 RA ile tedavi edilen hastalardaki NAION insidansını, karşılaştırma grubundaki (plasebo veya GLP-1 RA dışındaki kan glukozunu düşürücü bir ilaçla tedavi edilen) hastalardaki insidansla karşılaştırmaktır. Meta-analize, toplam 134.253 hastanın yer aldığı 126 GLP-1 RA klinik çalışması dahil edilmiştir. Bu hastaların 78.217’si GLP-1 RA kullanırken, 56.036’sı karşılaştırma grubunda yer almıştır.

Toplam maruziyet süresi 288.879 kişi-yılı olup bunun 156.947 kişi-yılı GLP-1 RA kullanan hastalara, 131.932 kişi-yılı ise karşılaştırma grubundaki hastalara aittir. Analizde, olası (probable) NAION olarak değerlendirilen 15 olay belirlenmiştir. Bu olayların 10’u GLP-1 RA ile tedavi edilen hastalarda, 5’i plasebo alan hastalarda meydana gelmiş; GLP-1 RA dışındaki diğer kan glukozunu düşürücü ilaçları alan hastalarda ise herhangi bir olay belirlenmemiştir. Genel olarak sonuçlar, NAION insidans hızının GLP-1 RA ile tedavi edilen hastalarda 100.000 kişi-yılı başına 6,4 olay, karşılaştırma grubundaki hastalarda ise 100.000 kişi-yılı başına 3,8 olay olduğunu göstermiştir.

FDA Sentinel Çalışması

FDA ayrıca, Sentinel Gerçek Yaşam Kanıtı Veri Altyapısı (RWE-DE) Ticari Ağı kapsamında retrospektif bir kohort çalışması gerçekleştirmiştir. Bu çalışmada, 2019–2024 yılları arasında GLP-1 RA veya yaygın olarak kullanılan diğer diyabet ilaçlarından biri olan sodyum-glukoz kotransporter-2 (SGLT-2) inhibitörü ya da dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörü tedavisine başlayan tip 2 diyabetli yetişkinlerde NAION insidans hızı değerlendirilmiştir.

NAION insidans hızları 100.000 kişi-yılı başına 26 ila 32 olay arasında değişmiştir:

• GLP-1 RA: 30–32 olay

• SGLT-2 inhibitörleri: 31 olay

• DPP-4 inhibitörleri: 26 olay

GLP-1 RA kullanan hastalarda, SGLT-2 inhibitörü kullanan hastalarla karşılaştırıldığında NAION riskinde istatistiksel olarak anlamlı bir artış saptanmamıştır (tehlike oranı [HR]: 1,19; %95 güven aralığı [GA]: 0,91–1,54).

Buna karşılık, GLP-1 RA kullanan hastalarda DPP-4 inhibitörü kullanan hastalarla karşılaştırıldığında NAION riskinde artış gözlenmiştir (HR: 1,43; %95 GA: 1,02–2,01).

Gözlemsel Çalışmaların Değerlendirilmesi

FDA ayrıca, GLP-1 RA kullanımı ile NAION arasındaki ilişkiyi değerlendiren yayımlanmış gözlemsel çalışmaları incelemiştir.

Metodolojik açıdan titizlikle yürütülen çalışmalar, GLP-1 RA tedavisine başlayan tip 2 diyabetli hastalarda, DPP-4 inhibitörü veya SGLT-2 inhibitörü tedavisine başlayan hastalarla karşılaştırıldığında NAION riskinde tutarlı biçimde artış bildirmiştir. Bu bulgular, genel olarak FDA’nın klinik çalışma analizi ve Sentinel çalışmasından elde edilen sonuçlarla uyumludur.

FDA’nın Sonucu

Hâlihazırda pazarlanan tüm GLP-1 RA ürünleri için NAION vakaları bildirilmiştir.

FDA, GLP-1 RA kullanan hastalarda nadir görülen NAION olaylarının riskinde potansiyel bir artış bulunduğu sonucuna varmıştır. Bu bulgular doğrultusunda FDA, tüm GLP-1 RA ilaçlarının ruhsat sahiplerinden, NAION riskine ilişkin bilgileri ürün bilgilerinin “Uyarılar ve Önlemler” bölümüne eklemelerini zorunlu tutmaktadır.

Kaynakça

[1] Hathaway JT, Shah MP, Hathaway DB, Zekavat SM, Krasniqi D, Gittinger JW Jr, Cestari D, Mallery R, Abbasi B, Bouffard M, Chwalisz BK, Estrela T, Rizzo JF 3rd. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024 Aug 1;142(8):732–739. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2024.2296. PMID: 38958939; PMCID: PMC11223051.

Kaynak