FDA: Zolgensma Gen Tedavisi ile İlişkili Ciddi Malignite Riskini Araştırıyor
Güvenlilik Sorununun Özeti
FDA, spinal müsküler atrofi (SMA) tedavisinde kullanılan, adeno-ilişkili virüs (AAV) vektörüne dayalı bir gen tedavisi olan Zolgensma ile tedavi edilen hastalarda malignite gelişimine ilişkin pazarlama sonrası advers olay bildirimleri almıştır. Bu bildirimler arasında, GLI1 (Glioma-Associated Oncogene Homolog 1) genini içeren, ürünle ilişkili insersiyonel onkogenezin doğrulandığı vakalar da bulunmaktadır. GLI1, aşırı eksprese edildiğinde veya anormal şekilde aktive olduğunda kansere neden olma potansiyeli taşıyan bir onkogendir.
Pazarlama sonrası dönemde bildirilen tümör oluşumu (neoplazi) vakaları arasında merkezi ve periferik sinir sistemi, spinal/paraspinal bölgeler ve böbrekte gelişen tümörler bulunmaktadır. Önemli olarak, üç vakada GLI1 onkogeniyle ilişkili tümörler belirlenmiştir. Bu vakaların ikisinde, tümör dokusunun moleküler analizi sonucunda Zolgensma AAV vektör DNA’sının konakçı genomuna entegre olduğu ve onasemnogen abeparvovek yapısının promotör bölgesinin GLI1 onkogeninin yukarı akışındaki bölgeye veya genin içine yerleştiği gösterilmiştir. Üçüncü vakada GLI1’in aşırı ekspresyonuna yol açan mekanizmaya ilişkin araştırmalar devam etmektedir. Ayrıca FDA, diğer gen tedavisi geliştirme programlarında AAV vektörünün genomik entegrasyonuna bağlı onkogenez gelişimini bildiren yayımlanmış iki rapordan haberdardır. Bunlar, FBX-101 programında GLI1 genine entegrasyon (Vo ve ark., 2026¹) ve RGX-111 programında PLAG1 genine entegrasyon (Ahrens-Nicklas ve ark., 2026²) olaylarıdır.
FDA, malignite dahil neoplazi riskinin, her iki onasemnogen abeparvovek ürünü için de geçerli olduğunu belirlemiştir. Bu ürünler şunlardır:
Zolgensma: İntravenöz infüzyon yoluyla uygulanmakta olup SMA tanısı bulunan 2 yaşından küçük pediatrik hastaların tedavisinde endikedir.
Itvisma: İntratekal enjeksiyon yoluyla uygulanmakta olup SMA tanısı bulunan 2 yaş ve üzerindeki pediatrik ve yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.
Her iki ürün de aynı vektörü ve genetik yapıyı içerdiğinden, söz konusu risk her iki ürün açısından geçerlidir. FDA, benzer AAV vektörüne dayalı diğer gen tedavisi programlarında da malignite dahil neoplazi riskini yakından izlemektedir. Bugüne kadar Itvisma uygulamasını takiben herhangi bir neoplazi vakası bildirilmemiştir. Zolgensma ilk olarak 24 Mayıs 2019’da, Itvisma ise 24 Kasım 2025’te onaylanmıştır.
FDA, ciddi sonuçlara yol açabilen malignite dahil neoplazi riskine ilişkin belirlenen güvenlilik sorununu araştırmaya ve düzenleyici bir işlem yapılmasının uygun olup olmadığını değerlendirmeye devam etmekle birlikte, Zolgensma ve Itvisma’nın onaylanmış kullanım alanlarında genel yararlarının potansiyel risklerinden daha fazla olduğu görüşünü sürdürmektedir.
Zolgensma ve Itvisma’nın ABD’deki mevcut ürün bilgilerinin “Uyarılar ve Önlemler” bölümünde, AAV vektör DNA’sının genoma entegrasyonuna bağlı teorik bir tümör oluşumu riski bulunduğu belirtilmektedir. Ruhsat sahibi Novartis, uzun dönemli takip güvenlilik çalışmalarını yürütmektedir.
FDA, Zolgensma ile ilişkili insersiyonel onkogenez hakkındaki yeni güvenlilik bilgileri doğrultusunda, ciddi neoplazi riskinin araştırılması ve azaltılması amacıyla mevcut ürün bilgilerinin ve uzun dönemli takip çalışmalarının yeterliliğini hızla değerlendirmektedir.
Bu ürünlerle tedavi edilen hastalar ve klinik araştırma katılımcıları, tümör gelişimi açısından izlenmelidir.
Kaynakça
Vo JN, Wu YM, Heider A, Cao X, Wang R, Pham T, Teo GC, Magge SN, Parmar H, Mody R, Robinson DR, Chinnaiyan AM. Integration-Associated Paraspinal Neoplasm after AAV Gene Therapy. N Engl J Med. 2026 Oct 15;395(15):1555-1558. doi: 10.1056/NEJMc2607927. PMID: 42874111; PMCID: PMC13671263.
Ahrens-Nicklas RC, Kotch C, Roche AM, Everett JK, Reddy S, Santi M, Madsen PJ, Martos-Rus C, Yrigollen CM, Small JC, McCague S, Davidson BL, Samelson-Jones BJ, Surrey LF, Li M, Ficicioglu C, Wang R, Bushman FD, George LA. Neuroepithelial Tumor with AAV Integration after Intracisternal Magna Vector Delivery. N Engl J Med. 2026 Jun 4;394(21):2126-2133. doi: 10.1056/NEJMoa2601608. Epub 2026 May 13. PMID: 42127296.
Kaynak
