Health Canada: Karbamazepin ve Okskarbazepin Oral Süspansiyonlarında Propilen Glikol Toksisitesi Riski

Güvenlilik Bilgilendirmesi

Karbamazepin ve okskarbazepin, Health Canada tarafından 6 yaş ve üzerindeki bireylerde belirli epilepsi türlerinin tedavisi için onaylanmış reçeteli antikonvülzanlardır. Karbamazepin ayrıca başka endikasyonlar için de onaylanmıştır.

Karbamazepin oral süspansiyonu (100 mg/5 mL) hâlihazırda hem orijinal ürün hem de jenerik ürün olarak bulunurken, okskarbazepin oral süspansiyonu (60 mg/mL) hâlihazırda tek bir orijinal ürün olarak bulunmaktadır.

Karbamazepin ve okskarbazepin oral süspansiyonlarının 6 yaşından küçük çocuklarda kullanımı onaylanmamış olmakla birlikte, belirli nöbet bozukluklarının tedavisinde yenidoğanlarda ve küçük çocuklarda endikasyon dışı (off-label) olarak kullanılmaktadır. Bu endikasyon dışı kullanım, her iki ürünün de bu yaş grupları için önerilen güvenlilik eşiklerini aşabilecek düzeylerde propilen glikol yardımcı maddesi içermesi nedeniyle toksisite riskini artırabilir.

Propilen glikol, etkin maddenin çözünürlüğünü artırmak ve sıvı formülasyonların korunmasını sağlamak amacıyla çeşitli ilaçlarda yaygın olarak kullanılan bir yardımcı maddedir. Oral uygulamadan sonra propilen glikol hızlı ve tamamen emilir. Daha büyük çocuklarda ve yetişkinlerde genellikle iyi tolere edilmesine karşın, yenidoğanlar ve küçük çocuklarda karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının olgunlaşmamış olması nedeniyle propilen glikolü metabolize etme ve vücuttan uzaklaştırma kapasitesi daha düşüktür ve bu durum birikime yol açar. Bu kısıtlılık yenidoğanlarda çok daha belirgindir.

Karbamazepin oral süspansiyon ürünleri 25,0–51,2 mg/mL konsantrasyonlarında propilen glikol içerirken, okskarbazepin oral süspansiyonu 25 mg/mL konsantrasyonunda propilen glikol içermektedir. Dört haftadan küçük term yenidoğanlar ve postmenstrüel yaşı 44 haftanın altında olan preterm yenidoğanlar, maruziyetin 1 mg/kg/gün düzeyini aşması durumunda propilen glikol birikimi ve toksisitesi açısından artmış risk altındadır. Her iki süspansiyonun tipik neonatal günlük dozlarında bu eşik aşılmaktadır. Bir ay–5 yaş arasındaki çocuklarda ise 50 mg/kg/gün veya üzerindeki kümülatif propilen glikol maruziyeti, artmış birikim ve toksisite riskiyle ilişkilidir.

Propilen glikol içeren diğer ilaçlara günlük maruziyet eşiklerinin üzerinde maruz kalınması da toksisiteye neden olabilir. Tek tek düşük düzeyde propilen glikol içeren birden fazla ürünün kullanılması, klinik açıdan anlamlı kümülatif maruziyete yol açabilir. Etanol gibi alkol dehidrogenaz tarafından metabolize edilen diğer maddelere eş zamanlı maruziyet de aynı metabolik yol için rekabet ederek propilen glikolün klirensini azaltabilir ve böylece propilen glikol birikimi riskini artırabilir.

Propilen glikol birikimi; metabolik asidoz, akut böbrek hasarı (akut tübüler nekroz dahil) ve karaciğer fonksiyon bozukluğu dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere ciddi advers reaksiyonlara yol açabilir.

Güvenlilik Hatırlatmaları

Karbamazepin veya okskarbazepin oral süspansiyonlarından kaynaklanan propilen glikol maruziyeti, olgunlaşmamış metabolik yolakları nedeniyle bu yardımcı maddeyi vücuttan uzaklaştırma kapasiteleri sınırlı olan yenidoğanlarda ve küçük çocuklarda zararlı düzeylere ulaşacak şekilde birikebilir.

Sağlık profesyonelleri, propilen glikol içeren karbamazepin veya okskarbazepin oral süspansiyon ürünlerini aşağıdaki durumlarda kullanmaktan kaçınmalıdır:

• Yenidoğanlarda: Dört haftadan küçük term yenidoğanlarda ve postmenstrüel yaşı 44 haftanın altında olan preterm yenidoğanlarda,

• Küçük çocuklarda: Bir ay–5 yaş arasındaki çocuklarda propilen glikol maruziyetinin 50 mg/kg/gün’den fazla olduğu durumlarda.

Bu ürünler yalnızca uygun bir alternatif tedavinin bulunmadığı ve beklenen klinik yararların potansiyel risklerden daha fazla olduğunun değerlendirildiği durumlarda kullanılmalıdır.

Bu ürünleri kullanması gereken yenidoğanlar ve küçük çocuklar sağlık profesyonelleri tarafından yakından izlenmelidir. İzlem, propilen glikole bağlı toksisitenin erken belirtilerini saptamak amacıyla ozmolarite ve/veya anyon açıklığının laboratuvar testleriyle değerlendirilmesini içermelidir.

Propilen glikol birikimi ve toksisitesi riski aşağıdaki durumlarda artabilir:

• Günlük maruziyet eşiğini aşacak şekilde propilen glikol içeren diğer ilaçlara (oral, enjektabl ve bazı durumlarda topikal formülasyonlar dahil) maruziyet,

• Tek tek düşük miktarlarda propilen glikol içeren ancak birlikte kullanıldıklarında kümülatif maruziyete yol açan birden fazla ürünün kullanılması veya

• Propilen glikol ile klirens açısından rekabet eden, alkol dehidrogenaz tarafından metabolize edilen maddelere (örn; etanol) maruziyet.

Sağlık profesyonelleri, yenidoğanlara veya küçük çocuklara reçete edilen herhangi bir ilacın Kanada ürün monografını, propilen glikolün varlığı açısından tıbbi olmayan bileşenler (yardımcı maddeler) listesini incelemek üzere kontrol etmelidir.

(Bu duyuru 30 Temmuz 2026 tarihinde yayımlanan Health Product InfoWatch: July 2026 sayısının “Safety brief” bölümünde yer almaktadır.)